近日，農產品加工與營養研究所生物活性物質與功能食品創新團隊在WOS一區期刊《Bioorganic Chemistry》（IF=5.275）發表題目為“Synthesis and bioactivity evaluation of novel nuciferine derivatives with antihyperuricemia and nephroprotective effects”的研究論文。該研究系統報道了新型荷葉堿衍生物合成、體內外降尿酸活性評價及其相關分子機制。
根據《2021年中國痛風現狀報告白皮書》，當前我國高尿酸血癥患者已經高達1.77億，其中痛風患病人數約1466萬人，而且隨著人們生活水平的提高，尤其大量高嘌呤飲食的攝入，高尿酸血癥患者呈現明顯的上升和年輕化趨勢。2002年荷葉被列入藥食同源類產品目錄，荷葉堿是荷葉的主要活性成分，具有降尿酸、抗炎等作用（Food Bioscience, 2021, 44:101462.），但所需劑量明顯高于臨床藥物。
該研究在前期基礎上以荷葉堿為先導化合物，通過化學合成手段進行分子結構修飾，設計、合成荷葉堿衍生物30個。利用8.0 mg/dL尿酸誘導24 h的HK-2高表達URAT1細胞模型進行體外降尿酸活性評價篩選，結果顯示荷葉堿衍生物1j活性最強。通過腺嘌呤和氧嗪酸鉀聯合灌胃14天的方式建立高尿酸血癥小鼠模型進行體內降尿酸活性研究，小鼠腎臟組織免疫熒光實驗結果表明，荷葉堿衍生物1j濃度依賴性地抑制URAT1和GLUT9的表達，通過抑制尿酸重吸收，促進尿酸排泄，提高尿酸排泄分數，從而降低血清尿酸水平。Western-Blot實驗結果表明，荷葉堿衍生物1j通過抑制TLR4/NF-κB信號通路中上游蛋白TLR4的表達及下游蛋白IκBα和p65的磷酸化，抑制炎性因子的分泌，進而改善由于尿酸升高引起的腎臟炎癥。
該論文首次對合成的新型荷葉堿衍生物的降尿酸活性進行了系統研究，為利用其作為先導化合物開發高效低毒的降尿酸藥物及利用荷葉開發健康功能產品提供了有力的數據支撐。研究生張玉凱和陳家樹為論文共同第一作者，農產品加工與營養研究所劉超副研究員、孫金月研究員及山東師范大學劉玉法教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金項目、山東省重大科技創新工程項目、山東省自然科學基金項目等資助。
研究亮點
1. 化合物1j（104.46±4.07%）在尿酸誘導的HK-2細胞模型中的抑制作用與陽性對照藥物苯溴馬隆（101.44±6.21%）大致相同；
2. 化合物1j通過抑制HK-2細胞中PI3K/Akt通路來抑制該細胞中尿酸轉運體URAT1和GLUT9的表達；
3. 化合物1j可促進尿酸的排泄，從而增加體內尿酸的排泄比例；
4. 化合物1j可改善腎臟炎癥，降低腎臟中炎癥因子的表達水平；
5. 化合物1j通過調節TLR4/IκBα/NF-κB信號通路從而起到腎臟保護作用。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2022.105916
日期：2022-06-21
根據《2021年中國痛風現狀報告白皮書》，當前我國高尿酸血癥患者已經高達1.77億，其中痛風患病人數約1466萬人，而且隨著人們生活水平的提高，尤其大量高嘌呤飲食的攝入，高尿酸血癥患者呈現明顯的上升和年輕化趨勢。2002年荷葉被列入藥食同源類產品目錄，荷葉堿是荷葉的主要活性成分，具有降尿酸、抗炎等作用（Food Bioscience, 2021, 44:101462.），但所需劑量明顯高于臨床藥物。
該研究在前期基礎上以荷葉堿為先導化合物，通過化學合成手段進行分子結構修飾，設計、合成荷葉堿衍生物30個。利用8.0 mg/dL尿酸誘導24 h的HK-2高表達URAT1細胞模型進行體外降尿酸活性評價篩選，結果顯示荷葉堿衍生物1j活性最強。通過腺嘌呤和氧嗪酸鉀聯合灌胃14天的方式建立高尿酸血癥小鼠模型進行體內降尿酸活性研究，小鼠腎臟組織免疫熒光實驗結果表明，荷葉堿衍生物1j濃度依賴性地抑制URAT1和GLUT9的表達，通過抑制尿酸重吸收，促進尿酸排泄，提高尿酸排泄分數，從而降低血清尿酸水平。Western-Blot實驗結果表明，荷葉堿衍生物1j通過抑制TLR4/NF-κB信號通路中上游蛋白TLR4的表達及下游蛋白IκBα和p65的磷酸化，抑制炎性因子的分泌，進而改善由于尿酸升高引起的腎臟炎癥。
該論文首次對合成的新型荷葉堿衍生物的降尿酸活性進行了系統研究，為利用其作為先導化合物開發高效低毒的降尿酸藥物及利用荷葉開發健康功能產品提供了有力的數據支撐。研究生張玉凱和陳家樹為論文共同第一作者，農產品加工與營養研究所劉超副研究員、孫金月研究員及山東師范大學劉玉法教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金項目、山東省重大科技創新工程項目、山東省自然科學基金項目等資助。
研究亮點
1. 化合物1j（104.46±4.07%）在尿酸誘導的HK-2細胞模型中的抑制作用與陽性對照藥物苯溴馬隆（101.44±6.21%）大致相同；
2. 化合物1j通過抑制HK-2細胞中PI3K/Akt通路來抑制該細胞中尿酸轉運體URAT1和GLUT9的表達；
3. 化合物1j可促進尿酸的排泄，從而增加體內尿酸的排泄比例；
4. 化合物1j可改善腎臟炎癥，降低腎臟中炎癥因子的表達水平；
5. 化合物1j通過調節TLR4/IκBα/NF-κB信號通路從而起到腎臟保護作用。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2022.105916
日期：2022-06-21
