結構新穎、活性多樣的天然產物是發掘小分子藥物先導化合物的不竭源泉。然而，復雜天然產物的構型確證難及含量過低的問題，成為了其向新穎先導化合物不斷推進的主要瓶頸。唇形科（Lamiaceae）香茶菜屬（Isodon）植物是我國重要的藥用植物類群之一，在民間廣泛使用，具有清熱解毒、抗菌消炎、抗腫瘤等功效。中國科學院昆明植物研究所重要類群植物化學及功能研究團隊普諾·白瑪丹增研究組一直致力于該屬植物中新穎先導化合物的發現與創新藥物研發。
近十年來，研究組對香茶菜屬形態特異種——帚狀香茶菜（Isodon scoparius）開展了系統性的研究，取得了系列原創性研究成果：a）發現了新穎重排對映-海里曼烷型二萜scopariusins A–C（Org. Lett., 2013, 15, 314-317）；b）發現了具有較好免疫抑制活性且分子中含有不對稱環丁烷片段的新穎雜二萜scopariusic acid（Org. Lett., 2013, 15, 4446-4449）；c）發現了具有不對稱環丁烷片段的新穎雜二萜scopariusicides A和B，并完成scopariusicide A的仿生合成（Org. Lett., 2015, 17, 6062-6065）。
2012年，研究組首次從帚狀香茶菜中發現了一個具有新穎6/6/4全碳骨架的雜二萜（-）-isoscopariusin A，其對T淋巴細胞具有顯著的免疫抑制活性 （IC50 = 0.36 uM）。然而，由于該樣品為油狀物，無法獲得理想的晶型，導致難以通過X-射線單晶衍射分析來確證其絕對構型；同時，由于該樣品在植物體內含量極低，難以滿足開展更為深入藥理學研究的需求。
為解決以上問題，研究組從2015年起對其開展了化學合成研究，先后發展了兩代合成路線，以商業可得的香紫蘇內酯為起始原料，實現了12步克級合成（圖1）。其中的關鍵反應涉及：a） 以鈷催化的烯烴異構化反應制備三取代烯烴；b） 基于烯酮亞胺鹽的分子間[2 + 2]環加反應立體選擇性地合成a-芳基取代的環丁酮中間體；c） 進一步通過面選擇性同系化反應構建了全取代的環丁烷骨架；d） 分別通過鎳催化的交叉偶聯和碳二亞胺介導的酯化反應進行側鏈組裝。以上研究工作，不僅實現了該類新穎雜二萜的克級合成，確定了目標分子的絕對構型，同時也為免疫抑制活性先導化合物的挖掘奠定了堅實的研究基礎。
近日，相關研究成果以“（-）-Isoscopariusin A, a Naturally Occurring Immunosuppressive Meroditerpenoid: Structure Elucidation and Scalable Chemical Synthesis”為題在國際著名期刊《德國應用化學》（Angewandte Chemie Internal Edition）上發表（2021年3月8日在線），并入選封面文章（Front Cover，圖2）。中科院昆明植物研究所（KIB，CAS）為第一通訊單位，顏秉超博士（KIB）和周敏博士（KIB）為共同第一作者，普諾·白瑪丹增研究員和中科院上海有機所李昂研究員為共同通訊作者。
本研究工作得到了科技部第二次青藏高原綜合科學考察研究項目（2019QZKK0502），NSFC-云南聯合基金項目（U2002221），國家自然科學基金（81673329、21931014和22007089）等項目的聯合資助。感謝中科院上海藥物所左建平研究組在藥理活性篩選方面給予的支持，以及香格里拉市楊江泉先生在樣品采集方面給予的幫助。
圖1 帚狀香茶菜中具有免疫抑制活性的新穎雜二萜（-）-isoscopariusin A的分離、鑒定和合成
圖2 文章封面
日期：2021-03-11
近十年來，研究組對香茶菜屬形態特異種——帚狀香茶菜（Isodon scoparius）開展了系統性的研究，取得了系列原創性研究成果：a）發現了新穎重排對映-海里曼烷型二萜scopariusins A–C（Org. Lett., 2013, 15, 314-317）；b）發現了具有較好免疫抑制活性且分子中含有不對稱環丁烷片段的新穎雜二萜scopariusic acid（Org. Lett., 2013, 15, 4446-4449）；c）發現了具有不對稱環丁烷片段的新穎雜二萜scopariusicides A和B，并完成scopariusicide A的仿生合成（Org. Lett., 2015, 17, 6062-6065）。
2012年，研究組首次從帚狀香茶菜中發現了一個具有新穎6/6/4全碳骨架的雜二萜（-）-isoscopariusin A，其對T淋巴細胞具有顯著的免疫抑制活性 （IC50 = 0.36 uM）。然而，由于該樣品為油狀物，無法獲得理想的晶型，導致難以通過X-射線單晶衍射分析來確證其絕對構型；同時，由于該樣品在植物體內含量極低，難以滿足開展更為深入藥理學研究的需求。
為解決以上問題，研究組從2015年起對其開展了化學合成研究，先后發展了兩代合成路線，以商業可得的香紫蘇內酯為起始原料，實現了12步克級合成（圖1）。其中的關鍵反應涉及：a） 以鈷催化的烯烴異構化反應制備三取代烯烴；b） 基于烯酮亞胺鹽的分子間[2 + 2]環加反應立體選擇性地合成a-芳基取代的環丁酮中間體；c） 進一步通過面選擇性同系化反應構建了全取代的環丁烷骨架；d） 分別通過鎳催化的交叉偶聯和碳二亞胺介導的酯化反應進行側鏈組裝。以上研究工作，不僅實現了該類新穎雜二萜的克級合成，確定了目標分子的絕對構型，同時也為免疫抑制活性先導化合物的挖掘奠定了堅實的研究基礎。
近日，相關研究成果以“（-）-Isoscopariusin A, a Naturally Occurring Immunosuppressive Meroditerpenoid: Structure Elucidation and Scalable Chemical Synthesis”為題在國際著名期刊《德國應用化學》（Angewandte Chemie Internal Edition）上發表（2021年3月8日在線），并入選封面文章（Front Cover，圖2）。中科院昆明植物研究所（KIB，CAS）為第一通訊單位，顏秉超博士（KIB）和周敏博士（KIB）為共同第一作者，普諾·白瑪丹增研究員和中科院上海有機所李昂研究員為共同通訊作者。
本研究工作得到了科技部第二次青藏高原綜合科學考察研究項目（2019QZKK0502），NSFC-云南聯合基金項目（U2002221），國家自然科學基金（81673329、21931014和22007089）等項目的聯合資助。感謝中科院上海藥物所左建平研究組在藥理活性篩選方面給予的支持，以及香格里拉市楊江泉先生在樣品采集方面給予的幫助。
圖1 帚狀香茶菜中具有免疫抑制活性的新穎雜二萜（-）-isoscopariusin A的分離、鑒定和合成
圖2 文章封面
日期：2021-03-11
