肥胖是一種慢性疾病，可導致多種疾病的發生，如糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、腫瘤等，嚴重影響患者的健康和生活質量。隨著經濟發展和久坐等不良生活方式的擴散，肥胖的患病率呈快速增長。至2020年，我國成年居民的超重和肥胖人數已經超過50%，總人數位居世界第一，肥胖已成為我國亟待解決的公共健康問題。長期能量攝入超過能量消耗造成脂肪累積是肥胖發生的根本原因，因此，減少能量攝入或促進能量消耗是防治肥胖的策略。然而，迄今為止，臨床應用的減肥藥物多通過抑制食欲而實現減重，因作用于中樞可產生諸多不良反應，難以滿足臨床減重需求。促進能量消耗是實現減重的另一理想策略，但目前臨床尚無相關藥物，因此一直是代謝領域內的研究熱點。
飲食減肥法是目前常用的減肥模式，比如卡路里限制飲食（Caloric restriction, CR），近幾年更為流行的是間歇性輕斷食（Intermittent fasting, IF），該方法根據禁食時間，可分為每天限制時間飲食、1：1飲食（進食一天、饑餓一天）、5：2飲食（進食5天、饑餓2天）等。近期的研究發現，間歇性輕斷食能提高能量消耗、改善肥胖；臨床研究也證實該方法能降低肥胖人群的體重。因此全面解析IF抑制肥胖的分子機制對新減肥藥物的開發具有重要指示作用。機體各器官間的相互作用對維持機體代謝平衡至關重要，而器官之間的相互作用是否在間歇性輕斷食的減重作用中發揮作用尚不清楚。
2021年9月，中國科學院動物研究所金萬洙研究員團隊在Advanced Science雜志上發表文章Hepatokine pregnancy zone protein governs the diet-induced thermogenesis through activating brown adipose tissue （DIO：10.1002/advs.20211991），該研究通過對飲食誘導的肝臟分泌蛋白的篩選鑒定并驗證了妊娠區帶蛋白（Pregnancy zone protein, PZP）有助于小鼠抵抗高脂飲食引起的肥胖。
PZP是肝臟特異性高分泌蛋白，屬于α2M 家族蛋白。既往研究發現在妊娠、老年癡呆等狀態下，該蛋白豐度波動較大，而其生理功能尚不清楚。金萬洙團隊發現，在小鼠和人體內，肥胖個體的血清以及肝臟PZP蛋白水平低于正常體重的個體；而進食狀態下，小鼠和人體的血清和肝臟中PZP蛋白增加，提示PZP蛋白可能參與進食后機體代謝的調控。
金萬洙團隊通過PZP蛋白的功能缺失實驗發現，在正常高脂飲食條件下，PZP缺失不影響小鼠體重；而在高脂飼料聯合間歇性輕斷食的條件下，PZP缺失導致小鼠體重顯著增加。 有趣的是，PZP缺失小鼠并沒有吃的更多或運動減少，但其進食后的體溫和能耗降低，這提示PZP對體重的調控與抑制食欲、減少運動無關，而與促進能量消耗相關。而作為肝臟的分泌蛋白，PZP促進能量消耗的分子機制是什么呢？
棕色脂肪是具有產熱、耗能作用的特殊脂肪組織，該組織的UCP1蛋白可將物質分解產生的高能質子運輸進入線粒體基質，進而解偶聯電子傳遞與ATP合成的能量轉換路徑，使得化學能以熱能的形式釋放出去。金萬洙團隊的進一步研究發現，PZP缺失小鼠體內的UCP1蛋白豐度顯著降低，因而其棕色脂肪耗能降低，導致體重增加。該結果表明肝臟分泌的PZP蛋白可激活BAT產熱，在間歇性輕斷食誘導的減重中具有重要作用。
為進一步解析PZP調控能量代謝的分子機制，該團隊在細胞里共表達BAT cDNA文庫和PZP蛋白，結合免疫共沉淀和蛋白質譜技術，鑒定出BAT中GRP78蛋白是PZP的受體。GRP78蛋白是一個內質網蛋白，金萬洙團隊發現在IF狀態下，BAT中的GRP78蛋白特異性轉位到細胞膜，結合來自肝臟分泌的PZP蛋白，從而完成跨器官的信號交流轉導，激活BAT中的p38 MAPK-ATF2信號通路促進UCP1的表達，從而增加脂肪組織產熱，減輕肥胖并改善相關代謝紊亂。
在間歇性輕斷食條件下，給予外源性PZP蛋白可降低野生型小鼠的體重增長，但對UCP1缺失小鼠的體重無影響，說明PZP蛋白對代謝的調控依賴于UCP1蛋白，同時也提示在一定的代謝狀態下，補給外源PZP蛋白具有減輕肥胖的作用。更為驚喜的是，給已經肥胖的PZP缺失小鼠注射PZP蛋白可顯著減輕其體重，而注射對照蛋白的小鼠即使在IF策略下體重也無變化。這些結果進一步顯示PZP蛋白具有減重的作用，也暗示了間歇性斷食的飲食方案中，部分人群減重效果不明顯的一個可能原因是由于該人群中PZP蛋白表達豐度相對較低。
該研究闡明在飲食誘導下，肝臟分泌的PZP蛋白可與棕色脂肪組織上的GRP78受體相結合，激活p38 MAPK-ATF2-UCP1信號通路而促進棕色脂肪產熱，改善肥胖以及相關代謝紊亂，揭示了間歇性飲食條件下肝臟與棕色脂肪之間相互作用的分子機制，為以調控產熱為靶點而防治肥胖提供了重要的依據，有望得以實現臨床轉化，為治療減重提供新策略。
中國科學院動物研究所金萬洙研究員和復旦大學附屬華山醫院內分泌科張朝云主任醫師為本研究的共同通訊作者。中國科學院動物所博士后林駿 （現在為北京大學醫學院博士后）和博士生蔣笑笑為該研究的共同第一作者。本項目獲得了國家自然科學基金重點項目、科技部重點研發計劃以及中國博士后科學基金特別資助的支持，在此一并鳴謝！
文章連接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202101991
日期：2021-09-20
飲食減肥法是目前常用的減肥模式，比如卡路里限制飲食（Caloric restriction, CR），近幾年更為流行的是間歇性輕斷食（Intermittent fasting, IF），該方法根據禁食時間，可分為每天限制時間飲食、1：1飲食（進食一天、饑餓一天）、5：2飲食（進食5天、饑餓2天）等。近期的研究發現，間歇性輕斷食能提高能量消耗、改善肥胖；臨床研究也證實該方法能降低肥胖人群的體重。因此全面解析IF抑制肥胖的分子機制對新減肥藥物的開發具有重要指示作用。機體各器官間的相互作用對維持機體代謝平衡至關重要，而器官之間的相互作用是否在間歇性輕斷食的減重作用中發揮作用尚不清楚。
2021年9月，中國科學院動物研究所金萬洙研究員團隊在Advanced Science雜志上發表文章Hepatokine pregnancy zone protein governs the diet-induced thermogenesis through activating brown adipose tissue （DIO：10.1002/advs.20211991），該研究通過對飲食誘導的肝臟分泌蛋白的篩選鑒定并驗證了妊娠區帶蛋白（Pregnancy zone protein, PZP）有助于小鼠抵抗高脂飲食引起的肥胖。
PZP是肝臟特異性高分泌蛋白，屬于α2M 家族蛋白。既往研究發現在妊娠、老年癡呆等狀態下，該蛋白豐度波動較大，而其生理功能尚不清楚。金萬洙團隊發現，在小鼠和人體內，肥胖個體的血清以及肝臟PZP蛋白水平低于正常體重的個體；而進食狀態下，小鼠和人體的血清和肝臟中PZP蛋白增加，提示PZP蛋白可能參與進食后機體代謝的調控。
金萬洙團隊通過PZP蛋白的功能缺失實驗發現，在正常高脂飲食條件下，PZP缺失不影響小鼠體重；而在高脂飼料聯合間歇性輕斷食的條件下，PZP缺失導致小鼠體重顯著增加。 有趣的是，PZP缺失小鼠并沒有吃的更多或運動減少，但其進食后的體溫和能耗降低，這提示PZP對體重的調控與抑制食欲、減少運動無關，而與促進能量消耗相關。而作為肝臟的分泌蛋白，PZP促進能量消耗的分子機制是什么呢？
棕色脂肪是具有產熱、耗能作用的特殊脂肪組織，該組織的UCP1蛋白可將物質分解產生的高能質子運輸進入線粒體基質，進而解偶聯電子傳遞與ATP合成的能量轉換路徑，使得化學能以熱能的形式釋放出去。金萬洙團隊的進一步研究發現，PZP缺失小鼠體內的UCP1蛋白豐度顯著降低，因而其棕色脂肪耗能降低，導致體重增加。該結果表明肝臟分泌的PZP蛋白可激活BAT產熱，在間歇性輕斷食誘導的減重中具有重要作用。
為進一步解析PZP調控能量代謝的分子機制，該團隊在細胞里共表達BAT cDNA文庫和PZP蛋白，結合免疫共沉淀和蛋白質譜技術，鑒定出BAT中GRP78蛋白是PZP的受體。GRP78蛋白是一個內質網蛋白，金萬洙團隊發現在IF狀態下，BAT中的GRP78蛋白特異性轉位到細胞膜，結合來自肝臟分泌的PZP蛋白，從而完成跨器官的信號交流轉導，激活BAT中的p38 MAPK-ATF2信號通路促進UCP1的表達，從而增加脂肪組織產熱，減輕肥胖并改善相關代謝紊亂。
在間歇性輕斷食條件下，給予外源性PZP蛋白可降低野生型小鼠的體重增長，但對UCP1缺失小鼠的體重無影響，說明PZP蛋白對代謝的調控依賴于UCP1蛋白，同時也提示在一定的代謝狀態下，補給外源PZP蛋白具有減輕肥胖的作用。更為驚喜的是，給已經肥胖的PZP缺失小鼠注射PZP蛋白可顯著減輕其體重，而注射對照蛋白的小鼠即使在IF策略下體重也無變化。這些結果進一步顯示PZP蛋白具有減重的作用，也暗示了間歇性斷食的飲食方案中，部分人群減重效果不明顯的一個可能原因是由于該人群中PZP蛋白表達豐度相對較低。
該研究闡明在飲食誘導下，肝臟分泌的PZP蛋白可與棕色脂肪組織上的GRP78受體相結合，激活p38 MAPK-ATF2-UCP1信號通路而促進棕色脂肪產熱，改善肥胖以及相關代謝紊亂，揭示了間歇性飲食條件下肝臟與棕色脂肪之間相互作用的分子機制，為以調控產熱為靶點而防治肥胖提供了重要的依據，有望得以實現臨床轉化，為治療減重提供新策略。
中國科學院動物研究所金萬洙研究員和復旦大學附屬華山醫院內分泌科張朝云主任醫師為本研究的共同通訊作者。中國科學院動物所博士后林駿 （現在為北京大學醫學院博士后）和博士生蔣笑笑為該研究的共同第一作者。本項目獲得了國家自然科學基金重點項目、科技部重點研發計劃以及中國博士后科學基金特別資助的支持，在此一并鳴謝！
文章連接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202101991
日期：2021-09-20
